А что если вакцины от Covid не будет? (1)

В первые годы кризиса ВИЧ/СПИД я руководил лабораторией в Гарвардском университете, где мы изучали вирусную природу этой болезни. Первые наблюдения показывали, что инфекция ВИЧ провоцирует беспрецедентно сильную реакцию обоих инструментов иммунной системы: B-клеток и T-клеток. Обнаружив угрозу, создаваемую этой болезнью, тело начинает бороться с ней с максимально возможной силой, но в итоге проигрывает. Я задавался вопросом: как мы можем создать вакцину, которая превзойдёт лучшие возможности нашего тела? С тех пор прошло 35 лет, и у нас до сих пор нет ответа на этот вопрос.

Перспективы поиска вакцины от Covid-19 не настолько мрачны, однако и не особо радужны. Накопленный нами за шесть десятилетий опыт борьбы с коронавирусами (они вызывают как обычную простуду, так и более серьезные заболевания, например, тяжелый острый респираторный синдром SARS и ближневосточный респираторный синдром MERS) даёт повод и для оптимизма, и для настороженности.

Смысл вакцины не в том, чтобы наделить тело непроницаемым щитом, который заблокирует проникновение всех вирусов. Вакцина работает в качестве системы раннего предупреждения, информируя тело о появлении внешнего интервента и мобилизуя его защитные функции. Такая быстрая иммунная реакция помогает очистить тело от вируса до того, как он устроит в нем хаос.

Большинство людей, которые, заразившись коронавирусом, заболевают (причем как в слабой, так и в сильной форме), могут справиться с болезнью, однако остаётся непонятным точный процесс, как именно это происходит. Например, это загадка, почему некоторые люди способны избавиться от инфекции без какой-либо явной помощи антивирусных антител. Еще более загадочен тот факт, что коронавирус, из-за которого человек заболевает простудой в один год, может заразить его же и на следующий год.

Вирус болезни Covid-19 (он называется SARS-CoV-2), судя по всему, соответствует этой модели. Уже несколько исследований выяснили, что защитные антитела, вырабатываемые организмом в ходе борьбы с SARS-CoV-2, как правило, быстро ослабевают, оставляя открытой дверь для повторного заражения. Это открытие означает, что достижение так называемого "коллективного иммунитета" от коронавируса является в большей степени фантазией, чем реальной возможностью.

Взламывание кода

Как и в случае с ВИЧ/СПИД, мы вынуждены - в очередной раз - задаться вопросом: а можем ли мы сделать лучше, чем природа? Годы попыток создания вакцины от SARS и MERS (а также уже накопленный на сегодня опыт с вакцинами от Covid-19) позволяют сделать вывод, что лучшее, на что мы можем надеяться, это частичная и, наверное, скоротечная защита.

Но даже если мы и неспособны создать эффективные вакцины от Covid-19, мы не останемся без защиты. Как и в случае с ВИЧ/СПИД, у нас есть резервная стратегия из двух пунктов: применение инструментов убеждения общества с целью изменить его поведение и разработка лекарств, которые лечат и предотвращают инфекцию.

Такая стратегия позволила радикально сократить смертность от пандемии ВИЧ/СПИД. До сих пор каждый год регистрируется около 1,7 млн новых случаев заражения ВИЧ, однако это намного ниже того уровня, который изначально толкал показатели смертности выше 50 миллионов. Ранее диагноз ВИЧ был почти гарантированным смертным приговором, однако сегодня эффективные комбинации лекарств от ВИЧ превратили эту болезнь в хроническое заболевание, с которым можно справляться на протяжении всей жизни человека.

Первый ингредиент - изменение поведения. Кампании против курения и вождения в пьяном виде научили нас, что модифицировать поведение человека трудно, но абсолютно возможно. В сочетании с ограниченными периодами обязательного социального дистанцирования усилия по стимулированию ответственного поведения людей (носить маски, избегать больших скоплений внутри помещений) способны серьезно помочь в борьбе с Covid-19.

Что же касается второго ингредиента, лекарственного лечения, то сейчас мы уже знаем, что антивирусные препараты помогают успешно контролировать эпидемию, даже когда вызывающий ее агент является столь же неуловимым и упорным, как ВИЧ. Первые успехи в лечении ВИЧ были достигнуты спустя три года после обнаружения вируса, когда был одобрен "зидовудин", неудавшееся лекарства от рака, которое было открыто 20 годами ранее.

Уже через несколько месяцев после первых лабораторных успехов было доказано, что зидовудин сокращает уровень вируса у пациентов, больных СПИДом. Это привело к самым первым ремиссиям у пациентов, которые - вплоть до этого момента - неуклонно двигались к смерти. Однако из-за возникновения устойчивых к зидовудину штаммов вируса почти у всех пациентов это облегчение оказалось краткосрочным.

Как и ВИЧ, рак - это упорная болезнь, которая быстро вырабатывает устойчивость к отдельным лекарствам. И тогда для борьбы с устойчивостью к зидовудину я предложил применять комбинацию антивирусных лекарств от ВИЧ. Я опирался на свой предыдущий опыт работы в качестве руководителя Отдела онкологической фармакологии в гарвардском Онкологическом институте им. Дана-Фарбера, где мы разрабатывали новые сочетания лекарств для лечения пациентов.

Моя лаборатория начала охоту за новым характеристиками вируса, чтобы целиться в них с помощью дополнительных лекарств от ВИЧ. Публикация последовательности генома ВИЧ немедленно открыла перед нами массу возможностей: полимераза, рибонуклеаза Н, интеграза, протеаза, капсидные протеины и протеины вирусной оболочки - все они необходимы для репродукции вируса. Позднее мы открыли протеины tat и rev - и те, и другие нужны для роста вируса. Я доказывал, что открытие лекарств-ингибиторов для любой из этих функций можно будет считать успехом.

С тех пор американское Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило более 25 лекарств для лечения ВИЧ/СПИД. Большинство из них - это ингибиторы для четырёх из перечисленных выше семи целей. На сегодня имеется 11 лекарств антиполимеразного действия, шесть антипротеазных препаратов, два антиинтегразных и два лекарства, воздействующих на вирусную оболочку. Пока что не одобрено ни одного лекарства, которое бы специфически целились в протеины tat, rev или в рибонуклеазу Н, однако они разрабатываются.

Путь профилактики

Кроме того, я предлагал использовать лекарства от ВИЧ для предотвращения заражения в острых случаях угрозы (например, внутривенный прием наркотика или незащищённый секс), а также трансплацентарной передачи инфекции. Эта идея была сразу одобрена для защиты медицинских работников, а изначальное сопротивление применению зидовудина на третьем триместре у беременных матерей испарилось, как только мы продемонстрировали, что лечение беременных обезьян, инфицированных обезьяньей версией ВИЧ (сокращенно ВИО), защищало новорождённых от заражения. Сегодня комбинация лекарств от ВИЧ для ВИЧ-позитивных матерей полностью предотвращает заражение новорожденных.

Наконец, я предположил, что лекарства от ВИЧ могут стать эффективной защитой от инфекции, если попытки создать вакцину окончатся неудачей. Эта концепция не является новой. Лекарства могут и реально предотвращают заражение малярийным паразитом, а моноклональные антитела защищают новорожденных от инфицирования респираторно-синцитиальным вирусом - это ещё один вирус, от которого не существует вакцины. Подобные схемы лечения требуют, чтобы лекарства были безопасными и удобными. И поэтому я размышлял о возможности, что когда-нибудь мы сумеем создать таблетку, способную предотвратить заражение ВИЧ. Три десятилетия спустя такая таблетка существует. Она называется "Трувада". Это комбинация двух антивирусных лекарств, которая обеспечивает надёжную защиту от заражения ВИЧ, если принимать препарат ежедневно.

Однако тот факт, что "Труваду" надо принимать ежедневно, ограничивает её эффективность. Как правило, люди не очень последовательно соблюдают правила приёма лекарств (даже если эти лекарства спасают жизнь). Им надоедает день за днём принимать выписанные таблетки на протяжении долгого времени. Именно поэтому ведутся исследования для создания лекарств долгосрочного действия. Например, контрацептив "Норплант" эффективен в течение целого года. Можем ли мы создать лекарства от ВИЧ/СПИД, которые бы действовали также?

Если ответ да, тогда подобные лекарства сыграли бы роль мини-прививок, которые надо делать заново лишь один раз в год.

В случае с ВИЧ/СПИД эта мечта недавно стала ближе к реальности, благодаря двум не связанным между собой прорывам. Первый был сделан компанией ViiV, совместным предприятием двух фармацевтических гигантов GlaxoSmithKline и Pfizer. В мае эта компания сообщила о результатах клинических испытаний, призванных определить эффективность "каботегравира", ингибитора интегразы ВИЧ у инфицированных мужчин и женщин. Целью было открытие такой версии этого лекарства, которая бы имела долгосрочное действие и позволила бы заменить нынешний стандарт "Труваду", требующую ежедневного орального приема.

В ходе исследования сравнивалась эффективность инъекций каботегравира, которые делались раз в два месяца, с ежедневными дозами "Трувады". Выяснилось, что каботегравир снижает заражаемость эффективней, чем "Трувада". В группе, принимавшей "Труваду", оказались инфицированы около 1,21% участников, а среди тех, кого лечили каботегравиром, эта цифра составила 0,38%. Объявляя об этих результатах, Кимберли Смит, руководитель отдела исследований и разработок в ViiV, отметила, что "в случае одобрения эта инъекция долгосрочного действия потенциально может полностью изменить ситуацию с профилактикой ВИЧ, сократив частоту необходимых доз с 365 до шести в год".

Дальнейший прогресс

За сообщением ViiV вскоре последовала ещё более позитивная новость. 1 июля компания Gilead Sciences опубликовала статью в журнале Nature, которой суждено стать классикой в истории открытия лекарств. Это исследование, являющееся подвигом науки и медицины, продемонстрировало, что совершенно новый класс лекарств от ВИЧ (антикапсидный препарат GS-6207) потенциально способен защищать людей от заражения на протяжении почти восьми месяцев благодаря всего одной инъекции.

Работа Gilead Sciences опирается на обширные предыдущие исследования роли капсидных протеинов ВИЧ. Капсидные протеины создают защитную оболочку для нуклеиновых кислот вируса и играют активную роль в заражении, облегчая проникновение и выход вируса. Вирусные капсидные протеины обычно не считаются предпочтительными целями для лекарств, потому что одна вирусная частица, как правило, содержит множество сотен капсидных протеинов и лишь один или два критически важных энзима. Более того, предыдущие попытки учёных из Gilead и других исследователей блокировать взаимодействие капсидных протеинов заканчивались неудачей.

Однако затем команда Gilead попробовала применить другой подход. Вместо поиска потенциального лекарства, блокирующего формирование капсид, они стали искать лекарство, которое ускоряет взаимодействие между капсидами, и этот подход сработал. Поэтапные химические разработки (итеративный дизайн) позволили создать соединения, чья сила постоянно возрастала. Первое соединение, описанное этой командой, было названо GS-CA1. Модификация его структуры привела к открытию GS-6207 - мощного и обладающего длительным действием ингибитора репродукции ВИЧ.

Механизм действия GS-6207 является одновременно элегантным и неожиданным. С тех пор как в 1984 году выяснилось, что причиной СПИДа является вирус иммунодефицита человека, команды учёных со всего мира стремились детально разобраться с ролью капсидных протеинов в репродукции вируса. Ключом к пониманию GS-6207 служит открытие, что для проникновения вируса необходима тесная связь между капсидой и клеткой-хозяином - особенно между капсидой и протеином-хозяином, называемом CPSF6.

Протеин CPSF6 передвигается как челнок между цитоплазмой и клеточным ядром. Оказавшись в ядре, он обычно выполнять роль процессингового информатора РНК. Прикрепление к CPSF6 облегчает проникновение капсидно-вирусного геномного комплекса ВИЧ в ядро. Кроме того, CPSF6 участвует в интеграции геномов вируса и хозяина. Блокируя взаимодействие с CPSF6, лекарство GD-6207 не позволяет ВИЧ проникать в ядро и вызывать продуктивную инфекцию. Помимо этого, GD-6207 блокирует инфекцию на поздних стадиях, мешая сборке капсид, хотя для этого требуются более высокие концентрации лекарства, чем те, что нужны для блокирования инфекции на ранних стадиях.

В ходе исследования учёные Gilead решили сделать еще один шаг вперёд. Рентгеноструктурный анализ комплекса капсиды и GD-6207 показал, что это лекарство занимает то же самое место, что и CPSF6, а это абсолютно точно объясняет, как именно работает лекарство. На рентгеновских снимках, демонстрирующих собранные капсиды, видно, что GD-6207 соединяет прилегающие капсидные протеины - а это ключ к ускорению взаимодействие между капсидами. Ничто не делает меня, ученого с докторской степенью по биофизике, счастливей, чем понимание этого важного для медицины биологического феномена, основанного на первых принципах физики и химии!

Более того, GS-6207 - это самое мощное лекарство от ВИЧ, которое когда-либо было открыто. Оно ингибирует все протестированные природные штаммы ВИЧ-1 и активно действует против ВИЧ-2. Кроме того, на испытаниях первой фазы с участием волонтёров выяснились и другие позитивные качества GS-6207: его выведение печенью происходит очень медленно, срок полувыведения значительно превышает месяц, но при этом никаких серьезных негативных явлений, о которых стоило бы упомянуть, не наблюдалось.

Да, конечно, отрицательная сторона всех монолекарств от ВИЧ - это возникновение устойчивости к ним. Тем не менее, ученые Gilead сумели отобрать жизнеспособные, устойчивые к лекарствам вирусы, и лишь у одного ВИЧ-пациента в ходе первичных испытаний выработалась устойчивость низкого уровня к GS-6207. Это означает, что долгосрочное профилактическое лечение может потребовать комбинированных схем с применением второго лекарства длительного действия, например, каботегравира.

Так или иначе, стоит целиком привести здесь заключение статьи в Nature:

"Все эти данные подтверждают, что GS-6207 является первым в своём классе ингибитором капсид ВИЧ-1 с сильной антивирусной активностью против вируса в естественном виде и его вариантов, устойчивым к существующим антиретровирусным агентам. Благоприятные показатели безопасности, продолжительное фармакокинетическое воздействие и наблюдаемая антивирусная эффективность на людях свидетельствуют о необходимости продолжать клиническую разработку GS-6207 в качестве антиретровирусного агента длительного действия для лечения инфекции ВИЧ-1 и, в частности, живущих с ВИЧ пациентов, которые уже подвергались интенсивному лечению и у которых вирус стал устойчивым ко многим лекарствам. Кроме того, не очень частый, подкожный прием GS-6207 делает его привлекательным кандидатом для упрощённой профилактики заражения ВИЧ в группах риска, что потенциально способно превратить это лекарство в ключевой инструмент усилий, направленных на прекращение глобальной эпидемии ВИЧ".

Есть надежда

Пандемия Covid-19 может быть очень пугающей, но нам не следует игнорировать опыт, накопленный за долгие десятилетия борьбы с ВИЧ/СПИД. И этот опыт свидетельствует, что не надо отчаиваться, причем даже в том случае, если вакцина не оправдает ожиданий.

Если самая лучшая вакцина, которую мы сможем получить, окажется с краткосрочным действием и лишь частично эффективной, тогда стратегия сочетания поведенческих изменений и антивирусных лекарств все-таки даст нам надежду (я бы даже сказал уверенность), что мы способны лечить, излечивать и предотвращать инфекцию SARS-CoV-2. Пока мы разговариваем, моноклональные антитела и лекарства, нацеленные на конкретные вирусные протеины, проходят процедуру клинических испытаний, и почти каждую неделю в лабораториях по всему миру появляются новые кандидаты в потенциальные лекарства.

Успехи в борьбе с ВИЧ стали возможны благодаря непрерывной, устойчивой политической поддержке, а также десятилетиям щедрого финансирования фундаментальных и прикладных исследований как правительствами, так и фармацевтической отраслью. Если подобная приверженность будет и дальше сохраняться, мы точно так же добьемся успехов в борьбе с Covid-19.

©Project Syndicate, 2020 

Подпишись на Рассылку RUS TVNET и читай все самое свежее, важное и забавное в своей электронной почте!